力学信号促进牙周再生的分子机制与临床转化
力学信号促进牙周再生的分子机制与临床转化
引用本文
王晴萱，夏伦果. 力学信号促进牙周再生的分子机制与临床转化[J]. 中国实用口腔科杂志，2026，19（4）：407-414. DOI：10.19538/j.kq.2026.04.004.
专家简介
夏伦果，主任医师、博士研究生导师。现任上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔正畸科常务副主任。兼任中华口腔医学会口腔正畸专业委员会常务委员兼学术秘书、口腔美学专业委员会委员，国家口腔医学中心口腔正畸专科联盟理事，上海口腔医学会口腔美学专业委员会副主任委员、口腔正畸专业委员会常务委员。临床擅长复杂牙颌面畸形的数字化及多学科治疗，研究方向为颌骨畸形机制及临床转化研究。入选国家级青年人才计划、上海市启明星人才计划和上海市卫生健康委优秀青年人才计划，主持包括国家自然科学基金（4项）等10余项科研项目。主编专著1部，副主编专著2部，参编专著2部（含国际专著1部），主译、副主译专著各1部。近5年以第一或通信作者发表SCI文章31篇，其中JCR Q1区文章28篇。授权专利35项（其中发明专利9项），转化7项；取得国内医疗器械证2项。获2025年上海市科技进步奖一等奖（排名第三）、2024年上海产学研合作优秀项目奖一等奖（排名第二）、2022年中华口腔医学会科技奖三等奖（排名第三）。
作者姓名
王晴萱，夏伦果
基金项目
国家自然科学基金（82301090；32171348；82571126；82501153）；四川省科技厅基金（2025ZNSFSC1589）
作者单位
上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔正畸科，国家口腔疾病临床医学研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海市口腔医学研究所，上海 200011
通信作者
夏伦果，电子信箱：xialunguo@hotmail.com
摘要
牙周再生（periodontal regeneration）的目标是重建具有功能性的牙周组织（牙周膜-牙骨质-牙槽骨复合体）。既往研究多聚焦于抗感染与控制炎症，近年来证据表明，力学微环境（如正畸力、咬合负荷、细胞外基质刚度与黏弹性等）不仅是决定细胞命运的关键变量，亦能通过调节免疫微环境与骨改建过程，实质性影响再生结局。在分子层面，机械敏感离子通道、整合素-黏着斑复合体及细胞核机械耦合结构共同构成机械信号转导网络，将力学刺激转化为钙离子（Ca2+）内流、RhoA/ROCK通路激活及YAP/TAZ、β-连环蛋白（β-catenin）等转录激活，从而精确调控牙周组织修复与重建。在转化层面，具有可编程力学参数（如应力松弛、弹性模量）的生物材料展现出超越单纯空间维持的调控潜能。临床研究证实，在炎症控制良好的前提下，牙周-正畸联合治疗具有可行性，适时、可控的正畸力刺激可被整合进入再生策略。文章就力学信号调控牙周再生的分子机制、实验证据及临床转化潜力展开阐述，以期为牙周-正畸联合治疗未来研究方向及临床决策提供新视角。
关键词
力学信号；牙周再生；机械转导；牙周正畸联合治疗
牙周感染导致牙周袋形成、牙槽骨吸收及牙齿松动，其是成年人牙齿丧失的主要原因。第四次全国口腔健康流行病学调查显示，牙周炎发病率高达87.4%［1］。菌斑控制、炎症消除及牙周再生（periodontal regeneration）治疗能够获得一定程度的牙周组织重建，但牙周组织再生潜能较弱，当前临床的核心挑战是如何实现牙周组织（牙骨质、牙周膜及牙槽骨）的功能性三维重建，而不仅仅是骨量的增加。牙周-正畸联合治疗在恢复牙周功能与美观中的作用日益凸显，适用于伴有病理性牙移位、咬合创伤及骨缺损Ⅲ、Ⅳ期牙周炎患者，这也使正畸力成为影响牙周再生结局的重要因素之一［2-3］。
从生物学视角看，牙周膜不仅是受力组织，更是精密的机械感受器，其细胞能感知并响应多种力学刺激，通过复杂的信号转导网络，决定组织走向再生性修复抑或异常愈合（如根吸收、骨性粘连）［4-5］。因此，适时、可控的正畸力刺激可否被纳入牙周再生策略之中值得探究。本文就力学信号调控牙周再生的分子机制、实验证据及临床转化展开系统阐述（主要包含：何种力学信号和细胞类型具有促再生效应，哪些机械传感分子可作为潜在的干预靶点，如何将基础研究证据转化为安全、有效的临床力学治疗方法），以期为牙周-正畸联合治疗的未来研究方向及临床决策提供新视角。
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调控牙周再生的力学信号和细胞类型
1. 1 力学信号的多样性 牙周组织在生理与治疗过程中承受多方向、多类型的力学刺激。这些力学信号共同构成复杂的“机械-生物-化学”网络，调控细胞适应性改建或损伤程序。从信号来源来看，主要包含以下核心类型。
1. 1. 1 咀嚼/咬合负荷 咀嚼/咬合作用产生的以间歇性、周期性为主要特征的生理性机械输入，其首先由牙周膜主纤维和血管-间质系统吸收与分散，再转化为局部纤维牵张、组织压缩及液体流动等复合刺激。适度咬合负荷有助于维持牙周膜厚度、胶原纤维更新和牙槽骨的耦联改建，是牙周稳态的重要基础。近年研究提示，咬合相关机械刺激可诱导牙周膜释放机械生长因子（mechanical growth factor，MGF）等适应性分子信号，促进牙周膜细胞向纤维重建与再生相关表型转变，从而支持牙周组织再生［6］。但当咬合负荷异常集中、持续时间过长或叠加炎症背景时，原本具有生理意义的刺激也可能演变为损伤性输入；振荡性液流剪切在牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）脂多糖存在时可进一步抑制牙周膜细胞增殖与迁移，放大炎症反应［7］。因此，咀嚼/咬合负荷在牙周再生中并非单纯有益或有害，其作用取决于负荷模式、组织承载能力及炎症状态。
1. 1. 2 正畸力 与生理性咬合负荷不同，正畸力属于可调控的治疗性力学刺激。其在牙周膜内建立张力侧与压力侧并存的时空异质微环境，继而诱导血流重分布、纤维重排、骨吸收与骨形成耦联，最终实现牙齿移动及支持组织重建［2，4-5］。临床研究证据表明，在口腔卫生良好且炎症受控前提下，正畸干预可在牙周再生术后3个月启动，并获得长期稳定结局［8-10］。牙周-正畸联合治疗中的力学核心原则如下。首先，正畸加力须建立在炎症控制和支持性牙周治疗已完成的前提下；其次，应优先选择轻而持续、可分段控制的正畸力，宜采用每颗牙5 ~ 15 gf（1 gf = 9.8 × 10-3 N）轻力范围，并结合抗力中心变化对力矩与力值比进行个体化校正［5，11］；最后，整个治疗过程中需以探诊出血、临床附着、探诊深度、牙齿松动度和影像学检查作为动态监测指标。
1. 1. 3 细胞外基质（extracellular matrix）刚度与黏弹性 相较于施加的外力，细胞外基质刚度、应力松弛和黏弹性是持续存在的背景力学信号，可决定细胞如何响应牵张、压缩和剪切力。牙周再生过程中，细胞外基质并非被动支架，而是会随着炎症消退、胶原更新、矿化边界形成和材料植入而不断改变其力学特征。研究显示，具有适当应力松弛特征的黏弹性材料在周期性牵张条件下可增强牙周膜干细胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）的成纤维和成骨相关基因表达，而较高刚度细胞外基质还能在细胞中留下力学记忆，在环境改变后仍维持较高的成骨倾向［12-13］。在牙周再生材料设计中，如何让材料的刚度、黏弹性和应力传递方式与目标细胞表型及组织愈合阶段相匹配是再生的关键。
1. 1. 4 流体剪切应力 牙周膜-牙槽骨内具有丰富的血管和微孔隙结构，可在咬合、正畸及局部骨改建过程中引发间质液重分布，进而产生剪切应力。与宏观拉力及压力不同，剪切应力是作用于细胞膜、初级纤毛及离子通道的快速微环境信号，易触发钙离子（Ca2+）内流、细胞骨架重分布及旁分泌信号放大。生理条件下，适度流体剪切应力有助于营养转运、代谢废物清除和血管内皮功能维持；但在异常振荡或炎症背景下，剪切应力可转化为促炎信号。一方面，牙周膜细胞在振荡性流体与细菌脂多糖共同作用下表现出更强的炎症反应［7］；另一方面，内皮细胞对不同模式的流体剪切高度敏感，层流更有利于血管生成和组织修复，而紊乱或病理性剪切则可削弱血管生成能力［14］。
综上，各种力学信号及其作用模式提示，临床中不仅要考量正畸力大小，还应关注各力学类型和参数是否有利于牙周组织的适应性改建、抗炎和再生。
1. 2 关键细胞类型 基于牙周再生的组织学目标和近年研究进展，以下几类细胞应被视为牙周力学调控的核心效应细胞。
1. 2. 1 牙周膜成纤维细胞与PDLSCs 牙周膜成纤维细胞和PDLSCs是感知“力学-炎症-疼痛”的前哨细胞。适度牵张或周期性负荷可促进其排列取向、胶原分泌、细胞外基质沉积及向成纤维、成骨样表型转化，是功能性牙周膜重建的细胞学基础［12，15-16］。此外，压迫负荷可增强其增殖和迁移相关活动，但在强度过大或叠加炎症时也可能诱导腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）释放、干性下降、焦亡和修复能力受损［17-19］。因此，PDLSCs来源细胞对力学的反应呈明显的双相性：适度刺激有利于再生，过载或炎症期刺激则可能引起损伤。
1. 2. 2 成骨细胞与破骨细胞 牙周再生能否建立新的支持组织，最终仍取决于骨形成与骨吸收是否恢复耦联平衡。张力侧环境通常更有利于成骨细胞活化、类骨质沉积与矿化，而压力侧环境则促进破骨细胞募集和吸收［18，20-21］。在炎症或异常机械力学刺激下，这一平衡更易向破骨反应偏移，因此对成骨、破骨细胞群体表型的精细调控是牙周再生力学干预的关键。
1. 2. 3 内皮细胞 近年来，内皮细胞在牙周再生领域研究中受到关注。血管新生决定了氧供、营养递送、免疫细胞运输及成骨微环境建立，而内皮细胞本身即是高度敏感的力学响应细胞。剪切应力、基质力学和细胞间牵拉可调控其迁移、出芽及管腔形成［14，22］。在牙周环境中，增强内皮细胞血管生成有助于建立血管-骨耦联，再生材料促血管化能力的提高也会直接改善骨样组织再生质量［23-24］。
1. 2. 4 成牙骨质细胞及牙骨质形成相关细胞 牙骨质是牙周再生区别于一般骨修复的关键组织，其再建决定了Sharpey纤维能否重新插入并恢复功能连接。近年研究表明，机械刺激可促进部分牙周膜来源细胞向牙骨质形成相关表型分化。机械应力下的人牙周膜成纤维细胞在成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor 2，FGF2）作用后，可上调牙骨质蛋白1（cementum protein 1，CEMP1）、牙骨质黏附蛋白（cementum attachment protein，CAP）等牙骨质相关标志物表达并增强矿化［25］。动物再生模型进一步显示，Wnt/β-catenin信号通路活化有助于促进细胞性牙骨质沉积［26］。这提示在未来的力学促再生策略中，应将促牙骨质再建纳入评价体系。
1. 2. 5 免疫细胞 牙周再生并非单纯的间充质修复过程，巨噬细胞等免疫细胞的表型决定了再生是进入修复重建阶段，还是停留在慢性破坏状态。研究表明，较软细胞外基质微环境更易诱导巨噬细胞向M2型（修复表型）转变，而较高基质刚度或持续异常力学刺激则更易驱动其偏向M1型促炎状态［27-28］。M2型巨噬细胞可分泌转化生长因子β（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）等促修复介质，支持成骨和血管生成［5，20］。这揭示了通过优化力学环境来塑造促修复免疫微环境从而实现组织再生的新路径。
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牙周再生相关细胞机械传感机制
细胞感知力学信号依赖于细胞膜-细胞骨架-细胞核的连续耦联过程。相同的机械刺激在不同组织细胞中引发不同结局，关键在于通过何种机械传感模块将力学信号转化为化学信号。基于现有研究，牙周再生相关的机械传感机制主要包含以下核心通路。
2. 1 机械敏感离子通道 以Piezo型机械敏感离子通道1/2（piezo type mechanosensitive ion channel component 1/2，PIEZO1/2）和瞬时受体电位香草酸亚型4（transient receptor potential vanilloid 4，TRPV4）为代表的机械敏感离子通道，可将细胞膜张力、压力、剪切应力等转化为Ca2+等离子内流信号，进而激活下游calcineurin/NFAT、ERK及YAP/β-catenin等信号通路，是连接胞外力学与核内基因表达的关键枢纽，在骨与牙周组织改建中发挥核心作用［17，21，29］。在牙周膜成纤维细胞中，压力可激活PIEZO1并诱导ATP释放，进而连接炎症与旁分泌信号网络［17，21］；在PDLSCs中，TRPV4可响应机械负荷并改变其免疫调节和诱导破骨分化的能力，部分通过ERK及RANKL/OPG信号通路参与牙槽骨改建［18］。此外，在牵张力作用下，PIEZO1还可促进牙周膜细胞成骨相关转录反应增强［15］。PIEZO1不仅参与骨形成，还可增强调节性免疫反应。有研究表明，PIEZO1激活可放大Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）介导的抗菌炎症反应，提示牙周细菌感染状态下力学刺激可能叠加原有炎症路径［5，17］。由此可见，在牙周长期面临微生物挑战的环境中，机械转导可能并行调节炎症反应的强度与结局。
2. 2 整合素/黏着斑信号通路 整合素是细胞识别细胞外基质刚度、拓扑结构和黏附配体的核心受体。机械刺激促进整合素簇集并形成黏着斑复合体，激活黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）信号，进而通过RhoA/ROCK通路驱动细胞骨架重排和胞内张力产生，将外部材料特性与细胞命运联系起来［30-31］。对PDLSCs而言，应力松弛更快的黏弹性材料可在周期性负荷下放大整合素/黏着斑信号通路，并促进纤维/成骨表型［12］。TGF-β1还可通过整合素介导的机械正反馈增强间充质干细胞成骨分化［30］。咬合相关MGF促进牙周再生过程同样涉及Fyn/FAK等黏附相关信号通路［6］。
2. 3 机械力激活细胞核转录 机械信号并不止步于细胞膜，细胞骨架张力可通过LINC复合体（linker of nucleoskeleton and cytoskeleton complex）牵拉核膜，改变核孔形态、核孔通透性，最终驱动YAP/TAZ、β-连环蛋白（β-catenin）、信号转导与转录激活因子3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）等机械敏感转录因子［27，31］。近期研究表明，PDLSCs中LINC复合体是机械应力传递到核膜并促进Yes关联蛋白1（Yes-associated protein，YAP）核转位的关键结构［31］。在巨噬细胞中，较高基质刚度或拉伸力可通过PIEZO1/YAP信号通路促使细胞向促炎表型偏移［27］，YAP抑制则可促使其重极化为修复表型［27-28］。在牙骨质再生中，Wnt/β-catenin信号通路活化则有助于促进细胞性牙骨质沉积［26］。值得注意的是，核内机械转导并不等同于促再生：机械力激活的CD109/JAK/STAT3信号可抑制PDLSCs成骨分化并促进破骨相关改变，提示应根据细胞类型与病理阶段区分细胞核机械转导的效应［32］。
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力学信号促进牙周再生的临床转化与研究进展
3. 1 牙周辅助加速成骨正畸治疗（periodontally accelerated osteogenic orthodontics，PAOO）与力学调控 PAOO是当前具有代表性的牙周手术与正畸力学协同促进骨再生的策略之一。PAOO可为牙槽骨菲薄、骨开裂/骨开窗风险较高或牙周支持组织较少患者扩大牙齿移动的安全范围，并为牙周软硬组织再建提供更有利的微环境［33-35］。从现有临床证据看，PAOO不仅可加速正畸牙移动，而且伴随骨量与软组织表型的改善。在薄龈型骨性Ⅲ类患者中，PAOO可在不增加牙周不良反应前提下，改善或维持前牙区牙槽骨厚度［33］。一项2024年荟萃分析指出，PAOO可显著缩短总疗程并增加牙槽骨厚度［34］。回顾性研究提示，当骨增量位点在牙齿移动压力侧时，PAOO可增加颊侧骨壁厚度，并降低骨开窗/骨开裂发生率［36］。上述结果说明，PAOO术后施加正畸力是其治疗流程的重要组成部分。
PAOO术后何时开始正畸、采用何种力学方案，是临床中颇受关注的问题。从机制上看，PAOO术后产生的局部加速现象（regional acceleratory phenomenon，RAP）是软硬组织对局部刺激的一种适应性反应，从而使术后2周至6个月内局部骨生成指标和骨厚度持续改善［37］。因此，有学者主张早期启动、持续轻力和高频随访［38］。此外，若患者本身合并重度牙周炎或病理性牙移位，则PAOO术后加力时机还应参考牙周再生术后的正畸相关证据。多中心随机对照试验显示，在口腔卫生良好且炎症受控的前提下，牙周再生术后4周与6个月启动正畸治疗，其临床附着获得、探诊深度降低及牙齿移动结局相近［8-10］。提示，在炎症控制良好的前提下，可更早引入正畸力，其不会显著增加风险。此外，在Ⅳ期牙周炎患者正畸治疗中，必须评估并控制糖尿病、吸烟等全身风险因素，并依据这些因素加强菌斑控制和增加个性化随访频率［2］。
术后正畸力施加的核心原则：以炎症控制为基础，采用轻力、间歇力，并在严密的牙周监测下进行。具体实践中，使用较短的压力-释放周期及可调力矩的矫治装置（如细弓丝、透明矫治器），以降低对牙周的应力过载风险［3，39］。PAOO术后正畸干预应尽量在RAP窗口期内，但前提是创口稳定、菌斑和炎症受控；力学上宜采用可控轻力［5，10，38］，便有望同时实现牙周组织再生、骨量维持和牙齿移动。
3. 2 体外与动物模型证据 新型材料与生物反应器模型为研究力学与再生提供平台。Mulimani等［16］构建的3D牙周膜模型在纤维支架上施加可控磁性牵张力，验证了力学刺激可促进纤维对齐和胶原沉积。Zhang等［12］开发的应力松弛水凝胶平台表明，快松弛材料在施加周期性拉伸力时显著增强PDLSCs成纤维和成骨基因表达，并放大黏附相关机械转导。这表明黏弹性材料可与细胞载荷协同优化再生微环境，而不是仅充当被动的空间维持框架。
在动物模型中，牙槽骨缺损或骨替代材料增量区域施加受控机械力，可促进局部骨材料重塑和新骨替代［40-41］。此外，局部骨膜成骨和FAK相关机械转导的增强，也被证明可改善牙槽骨增量过程［42］。从骨-免疫耦联角度看，机械力激活PIEZO1后可通过M2型巨噬细胞介导的TGF-β1分泌，增强骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）成骨能力［20］。相反，在细菌负荷高或炎症活跃时施加力学负载可能适得其反。一项研究显示，在诱导牙周炎的大鼠模型中，PIEZO1介导的Ca2+内流触发PDLSCs焦亡，并抑制组织修复［19］。体外实验与动物实验表明，力学刺激是否促再生，取决于其力学特性和局部免疫状态，临床上应避免在活动性炎症期施加过载力学刺激。
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展望
4. 1 整合多组学与力学生物学 单细胞与空间转录组技术已能绘制牙周炎状态下的细胞互作图谱［43-44］。未来突破点在于将局部应力分布、组织硬度等力学参数与细胞分子图谱进行空间关联分析，从而在单细胞精度上解析力学影响再生的因果机制。
4. 2 开发力学响应性智能生物材料 生物材料的设计正从生物相容向生物调控演进。具有可编程黏弹性、拓扑结构并能诱导特定机械转导响应的水凝胶，可能是下一代牙周再生材料研发方向［12，16，33］。此外，通过在材料表面构建整合素结合、生长因子控释的双功能界面，可实现力学与生化信号的协同调控，精准指导再生过程［12，23，44］。
4. 3 定义力学干预“治疗窗” 未来的临床转化需特别重视机械力促再生与促破坏的边界定义。研究需致力于发展可动态监测牙周组织生物状态的生物标志物，并与个性化的力学配置（力度、频率、时机）联动，实现精准的“治疗窗”管理，避免在炎症活动期进行不当的力学干预［5，11，19，35，45］。
综上，尽管现有研究已揭示力学促进牙周再生的多种机制，但未来工作仍需填补关键空白。第一，应利用单细胞与空间组学工具解析不同机械环境下牙周组织细胞相互作用网络，识别新的机械敏感信号轴并验证其在临床样本中的可操作性。第二，应推动材料学与生物力学的深度融合，开发具有可调黏弹性和载荷响应功能的牙周再生支架，实现临床上预编程力学微环境。第三，基于力学-免疫耦合理论，可筛选小分子或抗体（如PIEZO1抑制剂或YAP激动剂）调节机械信号通路，并与再生促进剂联合应用，构建“力学+生化”协同治疗策略。第四，应开展大规模、多中心临床试验评估不同力学策略（如力的启动时机、分阶段调整等）在多样化患者群体中的效果，为牙周-正畸联合治疗建立循证指南。
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结语
力学信号促进牙周再生是一个蕴含深刻生物学基础并具有明确临床转化潜力的科学命题。力学信号通过PIEZO1/TRPV4、整合素/FAK/YAP等核心通路，调控牙周细胞与免疫细胞的功能，影响组织修复与再生的结局。在牙周-正畸联合治疗中，应将正畸力视为再生策略的有机组成部分：在确保牙周炎症得到有效控制的前提下，于适宜的时机施加轻力、可控的机械刺激，有望在不增加额外风险的同时，促进牙周组织的功能性再生。目前，亟需临床医学、力学生物学、材料科学的深度融合与协作来实现这一目标。
参考文献 略
